Trên chuyến tàu rời Azores vào trung tuần tháng 2 năm 1493, trên đường trở về sau cuộc hành trình đầu tiên của mình, Colômbô đã viết tường trình về những gì ông đã nghĩ và muốn người khác nghĩ rằng ông đã thực hiện được. Vì nghĩ mình sẽ tỏ ra bất kính nếu viết thẳng cho vua Ferdinand và hoàng hậu Isabella, nên ông đã viết tường trình này qua một "lá thư" gửi cho Santangel, vị cận thần của triều đình và cũng là người vào giây phút chót đã thuyết phục được hoàng hậu Isabella tài trợ Công trình thám hiểm Indies. Lá thư của Colômbô được viết bằng tiếng Tây Ban Nha và in ở Barcelona khoảng ngày 1 tháng 4, 1439, rồi được dịch sang tiếng Latinh ngày 29 tháng 4, rồi lại được in ở Rôma vào tháng 5 thành một tập nhỏ dày 8 trang, với tựa đề De Insulis Inuentis. Được in đi in lại nhiều lần, tập tường trình này trở thành sách bán chạy nhất vào thời bấy giờ. Ở Rôma còn có thêm ba lần xuất bản nữa vào năm 1493 và sáu lần xuất bản khác in ở Paris, Basel và Antwerp vào các năm 1493-94. Khoảng giữa tháng 6 năm 1493, bản văn Latinh được dịch thành một tập thi ca 68 khác bằng tiếng Tuscan, thổ ngữ của Florence.Phía Bắc châu Âu được tin về thành tích của Colômbô rất muộn sau này. Biên Niên Sử Nuremberg nổi tiếng, một tài liệu lịch sử bằng tranh từ cuộc tạo dựng trời đất tới thời hiện tại (in ngày 12 tháng 7, 1493) không thấy nhắc gì đến cuộc hành trình của Colômbô. Mãi tới tháng 3, 1496 chúng ta mới thấy nhắc đến Colômbô ở Anh và lần đầu tiên bản dịch tiếng Đức lá thư của Colômbô được in ở Strasbourg vào năm 1498.Colômbô đã đem đến những tin tức gì? Ấn bản minh họa đầu tiên của tài liệu Colômbô bằng tiếng Latinh (Basel 1493) có những hình khắc gỗ thô sơ đã từng được sử dụng trước kia trong những sách ở Thụy Sĩ và không liên quan gì tới Colômbô, vùng Indies, hay Tân Thế Giới. Một bức khắc gỗ minh họa cảnh Colômbô đặt chân lên đất Indies, trên một tàu lớn Địa Trung Hải với 40 mái chèo, một bức khác có lẽ muốn minh họa quần đảo Bahama, có thể đã vẽ một làng ven biển châu Âu nào đó.Colômbô tin chắc rằng nếu đi ngang Biển Tây ông sẽ đến được Indies, nên giờ đây ông bắt đầu tìm cách thuyết phục đông đảo thính giả hơn nữa. Ông đã dốc hết tâm lực cho việc đi đến Indies. Trong lần đầu tiên loan báo về chuyến hành trình ngoạn mục của mình, Colômbô đã thận trọng không nhắc gì đến những tai họa mình đã hay suýt gặp - mất tàu chỉ huy Santa Maria, sự bất phục của Martin Alonso Pinzon, viên chỉ huy tàu Pinta, hay tinh thần nổi loạn của thủy thủ đoàn. Theo những quy định về an ninh quốc gia của thời đó, ông đã loại bỏ những thông tin về các tuyến đường hay khoảng đường chính xác để tránh sự cạnh tranh của các đối thủ đi theo con đường ông đã đi. Tuy Colômbô nhìn nhận mình chưa thực sự nhìn thấy Thành Cát Tư Hãn hay cung điện Cipangu đầy vàng, nhưng ông đã cho nhiều chi tiết gợi ý rằng ông tin mình đã đến được bờ biển Trung Hoa. Ông tin chắc Thành Cát Tư Hãn ở không xa đó bao nhiêu, chắc chắn chuyến đi tới ông sẽ đến được.Colômbô chuyên chú tìm hiểu những dấu hiệu để củng cố cho công trình thám hiểm Indies của mình. Chuyến thám hiểm đầu tiên của ông vào đất Cuba là điển hình cho khung suy tư và kỹ thuật thám hiểm của ông. Ngày 28 tháng 10, 1492, đoàn tàu của Colômbô vào được Bahía Bariay, một cảng đẹp ở một tỉnh phía đông Cuba. Tại đây những người bản xứ ở San Salvador mà ông đã bắt và mang theo làm thông ngôn đã phỏng vấn những người bản xứ Indies và họ nói cho Colômbô biết có vàng ở Cubanacan (nghĩa là trung - Cuba), một dẻo đất nhỏ. Colômbô phấn khởi nghĩ rằng họ muốn nói đến "El Gran Can", Thành Cát Tư Hãn của Trung Hoa và ông lập tức phái một phái đoàn sứ giả đến gặp vị quốc vương phương Đông đó. Kết quả là họ chỉ gặp được chừng 50 chiếc lều lá cọ. Tù trưởng địa phương thết tiệc họ như những sứ giả từ trên trời phái đến và người dân hôn chân họ. Nhưng họ không nghe nói gì đến Thành Cát Tư Hãn.Trên đường trở về cảng, hai sứ giả của Colômbô cũng đã gặp một sự kiện độc đáo. Họ gặp một đoàn người Indies thuộc bộ lạc Taino đang đi bộ - "nhiều người đang trở về làng, một tay cầm quê củi đang cháy và họ uống khói từ những lá cây, vì đó là thói quen của họ". Điếu xì gà dài họ mang theo sẽ được đốt lại mỗi khi họ dừng chân bởi những chú bé cầm que củi cháy, rồi họ chuyền cho những người khác trong đoàn mỗi người kéo vài hơi qua lỗ mũi của họ. Những người Tainos cứ nghỉ chân một lát rồi lại đi tiếp. Đây là tài liệu đầu tiên của châu Âu về thuốc lá. Trong khi bị ám ảnh bởi vàng của Trung Hoa, đoàn sứ giả của Colômbô chỉ thấy một tập tục của người sơ khai. Ít năm sau, khi người Tây Ban Nha đã chiếm Tân Thế Giới làm thuộc địa và tự mình biết thưởng thức thuốc lá, họ đưa thuốc lá vào châu Âu, châu Á và châu Phi, ở đó thuốc lá đã trở thành nguồn phát sinh của cải, thú vui và sự chán chường.Trong thời gian đó, Colômbô ở lại bến cảng nghiên cứu các điểm mốc để xác nhận niềm tin của mình rằng Cuba chính là tỉnh Mangi mà Marco Polo đã nói tới. Những thời giờ rảnh rỗi, ông thu thập những mẫu thực vật mà ông tin chắc chỉ có thể có ở châu Á.Nổi tiếng là con người sùng đạo, Colômbô đã lấy các tên trong đạo để đặt tên cho những nơi ông đặt chân tới lần đầu - San Salvador, Navidad, Santa Maria de Guadalupe, S. M. de Monserate, S. M. la Antigua, S. M. la Redonda, San Martin, San Jorge, Santa Anastasia, San Cristobal, Santa Cruz, Santa Ursula y las xi mil Virgeness, San Juan Bautista. Ông tin mình là sứ giả của Thiên Chúa có sứ mạng đem đức tin đến cho hàng triệu tâm hồn ngoại đạo. Niềm tin đó đã cho ông sức mạnh để chịu đựng những năm bị nhạo báng, sẵn sàng mất mạng trước những cuộc nổi loạn của thủy thủ và niềm tin đó sẽ tiếp tục mở rộng nhãn quan của ông về địa lý thế giới.Trong 12 năm tiếp theo. Colômbô còn thực hiện thêm ba cuộc hành trình nữa tới "Indies". Chúng được gọi là những hành trình khám phá, nhưng chính xác phải gọi là những hành trình xác nhận. Với những con người ít quyết tâm, những cuộc hành trình này có thể làm tăng dần mối nghi ngờ và thắc mắc. Khi những cuộc hành trình liên tiếp thất bại trong việc dẫn tới Thành Cát Tư Hãn hay khám phá ra sự huy hoàng của phương Đông, thật khó thuyết phục những người khác đang ở nhà. Tuy Colômbô rất khéo léo tìm ra những chiến lược cắt nghĩa mới, nhưng vì những lối cắt nghĩa này càng ngày càng gượng gạo hơn, nên một lần nữa ông lại trở thành mục tiêu của sự chê cười, một sự rủi ro của niềm tin của chính mình.Chỉ sáu tháng sau chuyến hành trình đầu tiên, Colômbô lại tiếp tục lên đường. Lần này cuộc thám hiểm của ông có quy mô lớn hơn nhiều. Thay vì chỉ có ba thuyền buồm nhỏ, ông có một đoàn 17 tàu lớn với số người ít là 1200 người (vẫn không có phụ nữ). Trong khi cuộc hành trình đầu tiên chỉ là thám hiểm, cuộc hành trình thứ hai có mục đích tìm của cải. Lần này Colômbô có nhiệm vụ thiết lập một cơ sở thương mại ở Hispaniola. Hơn bao giờ, lần này ông bị thúc ép phải chứng minh là đã tìm được kho báu huyền thoại ở Indies. Thành tích đi biển của Colômbô lần này còn ngoạn mục hơn nhiều. Khi đi băng qua đại dương, Colômbô đã thành công trong việc giữ cho cả 17 con tàu đi chung với nhau và như Samuel Eliot Morison khoác lác, "Colômbô đã cập bến quần đảo Antilles Nhỏ ở đúng địa điểm theo khuyến cáo của ngành hàng hải cho 4 thế kỷ sau!". Những khám phá của ông cũng quan trọng, vì ông đã khám phá ra quần đảo Antilles Nhỏ, Jamaica và Puerto Rico, tìm hiểu bờ biển nam Cuba và thiết lập khu định cư châu Âu đầu tiên ở phía này của Đại Tây Dương. Nhưng thực thế vẫn chưa đủ đối với Colômbô. Ông đòi phải đến được bờ biển châu á.Trong chuyến đi thứ hai này, khi Colômbô tuần tự đi qua vô số những đảo nhỏ của quần đảo Antilles Nhỏ, ông được khích lệ nhờ việc nhớ lại nhận xét của Sir John Mandeville rằng ở Indies có năm ngàn hòn đảo. Khi ông chạm vào mỏm phía nam của Cuba, ông tin chắc mình đã chạm vào đại lục châu Á. Khi ông đi dọc bờ biển tây Cuba từ Vịnh Guacanayabo, ông tin chắc mình đang đi dọc bờ biển thành phố Mangi của Marco Polo miền nam Trung Hoa. Khi đến Bahía Cortés, ông biết mình đã bắt đầu ở bờ biển phía tây bán đảo Chersonese Vàng (Bán Đảo Mã Lai). Tuy ông chưa tìm ra đường biển đến Ấn Độ Dương theo như Marco Polo đã nói, nhưng ông đã tìm ra bán đảo mà ở đó ông có thể tìm thấy con đường đó. Nhưng lúc này các thuyền buồm của ông bị rò, các cánh buồm bị rách tơi tả, lương thực đang cạn dần và đoàn thủy thủ bắt đầu có dấu hiệu nổi loạn. Colômbô quyết định quay về. Thật đáng tiếc. Nếu ông chỉ đi thêm 50 dặm nữa, ông có thể đã khám phá ra rằng Cuba là một hải đảo.Đoàn tàu của Colômbô trở về Tây Ban Nha vào tháng 3, 1496 hoàn toàn không phải là một sự khải hoàn. Ông được tiếp đón nồng nhiệt ở triều đình, nhưng những khám phá các đảo Indies ở Biển Tây không còn gây ấn tượng nào. Ngoại trừ trong giới trí thức ít ỏi, người ta đón nhận tin tức về cuộc hành trình thứ hai này rất thờ ơ. Một lý do chắc chắn là vì giá trị thương mại của cuộc hành trình quá nhỏ nhoi sánh với vốn đầu tư quá lớn. Một ít cộng sự viên thân cận nhất của Colômbô cũng bắt đầu nghi ngờ chuyện vùng "Indies" của Colômbô có thật là châu Á hay không. Joan de la Cosa, người đã chỉ huy chiếc tàu Santa Maria trong chuyến hành trình đầu tiên của Colômbô và cũng có mặt trong chuyến hành trình thứ hai đã từng ký tên vào lời tuyên thệ "Cuba không phải một hải đảo" theo như Colômbô đòi hỏi. Nhưng khi La Cosa làm bản đồ thế giới nổi tiếng của mình năm 1500, ông lại chứng minh Cuba là một hải đảo. Các nhà trắc địa châu Âu không chắc chắn nên trong nhiều năm vẫn vẽ hai Cuba - một là đảo, còn một là đất liền theo như hình thể đất Mangi của Marco Polo và thuộc miền nam Trung Hoa.Sau hai năm vất vả vận động, ông đã thu thập được 6 tàu lớn để khởi hành chuyến thám hiểm thứ ba của mình vào ngày 30 tháng 5, 1498. Có những tin đồn và báo cáo nói rằng một đại lục có thể không phải là châu Á nằm ở một chỗ nào đó ở phía tây những đảo mà Colômbô đã khám phá. Nhưng Colômbô không chú tâm vào đó. Ngược lại, hơn bao giờ hết, ông nóng lòng đẩy nhanh cuộc hành trình của mình để tìm ra con đường biển đi vòng quanh quần đảo Chersonese Vàng để tới Ấn Độ Dương và như thế có thể thanh minh cho những niềm hi vọng của mình.Trong cuộc hành trình này, khám phá đầu tiên là hòn đảo được ông gọi là Trinidad, Thiên Chúa Ba Ngôi. Rồi ông khám phá ra Vịnh Paria, một vịnh do châu thổ sông Orinoco hợp thành. Tất nhiên cho tới thời bấy giờ, đức tin của ông dạy rằng trên con đường này không thể có đất liền. Nhưng làm sao cắt nghĩa vùng biển nước ngọt rộng lớn này và những con sông nước ngọt lớn đổ vào đây? Đây có thể là một vùng đất mà Ptolêmê không biết, thu gom tất cả lượng nước ngọt? "Tôi tin đây là một lục địa rất lớn chưa từng biết đến từ trước đến giờ", Colômbô đã ghi lại trong hồi ký như thế.Thế nhưng Colômbô vẫn chưa đạt được mục tiêu của mình là tìm ra con đường biển quanh quần đảo Chersonese Vàng của Marco Polo. Vì thế ông đã bắt đầu chuyến thám hiểm thứ tư cũng là cuối cùng của ông. Với 4 thuyền buồm caravel, ông rời cảng Seville ngày 3 tháng 4, 1502. Lần này ông mang theo một lá thư của vua và hoàng hậu Tây Ban Nha gửi cho Vasco da Gama, mà ông hi vọng sẽ gặp tại ấn Độ. Tất nhiên không ai nghĩ đến Thái Bình Dương, vì vào thời ấy nó vẫn chưa được châu Âu biết đến.Gió nhẹ đưa 4 tàu buồm của ông qua Đại Tây Dương, từ quần đảo Canary tới Mảtinique, chỉ trong vòng 21 ngày. Ngày khởi hành, Colômbô được 51 tuổi và ông đặt tên cho cuộc hành trình thứ tư này của mình là El Alto Viaje, Cuộc Hành Trình Cao.Vẫn chưa khám phá ra Cuba là một hải đảo, ông đi từ Cuba dọc xuống phía tây nam cho tới khi ông chạm vào lãnh hải Đại Tây Dương của miền đất ngày nay là Cộng Hòa Honduras. Rồi ông đi ven bờ biển về hướng đông và nam, luôn luôn tìm kiếm một cửa ngõ quanh quần đảo tưởng tượng Chersonese Vàng để vào Ấn Độ Dương. Ông vẫn còn tin tưởng vì nó có những dấu hiệu chứng minh đặc tính châu Á của những mẫu thực vật và những lời đồn đại về những mỏ vàng giống như được Marco Polo mô tả. Sau nhiều lần vỡ mộng - ví dụ, khi ông khám phả ra Bahia Almỉante gần biên giới Panama và Costa Rica - ông đã kết luận là không có đường biển trong khu vực này.Thay vì từ bỏ giả thuyết châu Á của mình, có vẻ như Colômbô đã kết luận rằng thực ra có hai bán đảo châu Á của vùng Chersonese Vàng, một bán dảo dài hơn là người ta tưởng. Ông vẫn cố chấp cho rằng, chỉ cần đi thật xa xuống phía nam theo bờ biển, ông có thể tìm ra con đường vào ấn Độ Dương. Dầu sao, có thể Vịnh Paria không phải là một phần tách rời của trái đất, mà chỉ là phần mở rộng của châu Á. Cho tới lúc chết, Colômbô vẫn tin rằng trong khi ông tình cờ khám phá ra một số đảo và bán đảo châu Á chưa từng có trên bản đồ, ông vẫn luôn luôn đi theo bờ biển phía đông của châu Á.